Nonostante le testimonianze archeologiche presenti nel Civico Museo Archeologico di Villa Mirabello confermino l'esistenza di insediamenti abitativi risalenti fino al 5000 a.C., non molto sappiamo della storia della città se non sino alla tarda epoca imperiale, quando il villaggio, un piccolo villaggio di origine gallica, cominciò ad assumere una certa rilevanza in quanto collocato lungo strategiche vie di transito.

La presenza dopo il Mille di significativi presidi difensivi, alcuni dei quali, la Torre di Velate e il sito di Belforte, sono ancora oggi in parte visibili, sono un indizio di una lunga catena di insediamenti difensivi realizzati per controllare le vie d'accesso alla pianura padana dal nord. Infatti, nei pressi di Varese, c'era quella via di comunicazione che collegava Milano con la attuale Svizzera attraverso la valle, proseguendo per la Valganna, Tresa e di lì fino al Ticino. Questo itinerario era molto frequentato dai mercanti e dai militari. In un documento del 922 viene citata per la prima volta la chiesa di Varese. Di circa un secolo successivo, 1068 è la citazione di Varese come sito di mercato.

L'accresciuta rinomanza del borgo è testimoniata dall'elezione di Guido da Velate, territorio posto ai margini settentrionali del borgo, come arcivescovo di Milano nel 1045. Il prelato, fedele all'imperatore, si schiera contro il papato e i Patari, movimento eretico diffuso nel nord Italia. Durante la guerra che oppose i Visconti di Milano e i Torriani di Como, il borgo, alleato dei milanesi, venne saccheggiato dai Comaschi che non risparmiarono distruzioni di presidi difensivi, così come di altri insediamenti. Nel corso del XIII secolo, la vita del borgo si rafforza grazie soprattutto alle attività mercantile che avevano epicentro nel mercato alla Motta. Un borgo che viveva la sua prima espansione territoriale racchiuso entro sei direttrici specifiche segnate da altrettante porte: la porta Rezzano si trovava in fondo all'attuale via Marcobi e immetteva sulla strada per S. Maria del Monte; la porta Regondello; la porta di S. Martino vicino all'omonima chiesa; la porta Milano, la porta Motta e la porta Campagna. Nel 1237 Varese combattè a fianco di Milano contro l'Imperatore Federico Barbarossa, che pare abbia alloggiato nel sito, oggi comunemente detto Castello di Belforte, posto in direzione sud-est rispetto al borgo, lungo l'importante via verso la Svizzera.

Al Trecento risalgono i primi statuti che regolavano la vita cittadina, fondata su una sostanziale e privilegiata autonomia di governo che durò, tranne rare eccezioni, fino alla seconda metà del 1700. Una grande e importante stagione è quella vissuta dal borgo all'avvento di Carlo Borromeo in qualità di arcivescovo di Milano. Come tale modificò l'istituzione ecclesiastica di Varese e contribuì a consolidare la fama del monastero di Santa Maria del Monte che da lì a poco avrebbe visto aprirsi una delle più importanti fabbriche artistiche della Lombardia. La fabbrica che prevedeva la realizzazione di una grande via che dalle pendici del Sacro Monte raggiungesse in vetta il santuario ebbe inizio quando il cappuccino Padre Aguggiari riuscì a raccogliere la somma di 1 milione di lire imperiali. Conclusasi nel 1680 la realizzazione della via Sacra vide la partecipazione di artisti celebri quali il Morazzone e il Cerano sotto la direzione iniziale dell'architetto Bernasconi. L'impresa, che trasforma Varese in un autentico baluardo del cattolicesimo contro la minaccia protestante, viene condotta pur attraverso gravi crisi epidemiche, tra cui la più famosa è quella del 1628, citata dal Manzoni ne "I Promessi Sposi".

Un grande cambiamento avviene nel corso del XVIII secolo. Nel 1752 il borgo diventa per un momento un centro della politica internazionale: qui, infatti, si tiene il congresso per definire i confini della Svizzera. Pochi anni dopo fa il suo primo apparire Francesco d'Este, duca di Modena e governatore di Milano. Lo stesso Francesco nel 1766 ebbe in feudo il borgo dall'imperatrice d'Austria, Maria Teresa. Di fatto, la storica e secolare autonomia di Varese andava definitivamente perduta. La città seppur per poco tempo si trasforma in una corte dedita ai ricevimenti, alle parate e alle battute di caccia. La civiltà delle ville che aveva caratterizzato lo splendore urbanistico e artistico del suo territorio per tutto il secolo, trova nella corte di Francesco III d'Este, il suo apogeo.

Anche la rivoluzione Francese transita da qui: lo stesso generale Bonaparte visita il borgo nel 1799 accompagnato da Giuseppina Beauharnais e Murat, accolti festosamente dalla popolazione. Nel 1797 Varese era già stata eletta capoluogo del dipartimento del Verbano. Nel 1816, finalmente, il borgo viene ufficialmente promosso al rango di città dall'imperatore d'Austria. Nel 1830 fu inaugurata la pubblica illuminazione a gas e nel 1857 Varese venne elevata a rango di città regia e l'anno successivo si aprì una sottoscrizione pubblica per costruire una linea ferrata tra Varese e Gallarate. Il 9 agosto 1865 il primo treno della linea Milano-Varese entrò in città.

L'Unità nazionale costituì il trampolino di lancio per lo sviluppo economico e sociale di Varese. Da quel punto in poi Varese vide sorgere sempre più industrie desiderose di rispondere al fabbisogno crescente del sud, e fino alla prima guerra mondiale si diffusero industrie di cartiere, carrozzerie, concerie, calzaturifici, cotonifici, setifici, tessiture e le ceramiche. Tanto sviluppo economico ed industriale determinò un notevole benessere della popolazione ed un ordinato sviluppo della città che ottenne il ruolo di città giardino con la realizzazione di almeno un centinaio di grandi ville con parco e di un migliaio di villette secondarie. L'avvento del fascismo provocò l'insurrezione delle classi operaie e molti esponenti democratici furono arrestati. Nel 1927 Mussolini ottenne la costituzione di una nuova provincia per Varese. Infatti riuscì a sottrarre alla provincia di Milano le località di Gallarate, e Busto Arsizio.